日本东京科学大学（Tokyo University of Science）研究团队近日发表研究指出，在动物实验中，将免疫检查点抑制剂与血管生成抑制型靶向药物联合使用，可显著抑制高恶性度肝细胞癌的肿瘤生长。研究结果已于 2025 年 2 月 26 日刊登于美国肝脏病学会期刊《Hepatology》，为免疫治疗反应不佳的肝癌患者提供了新的研究方向。
肝细胞癌治疗面临免疫反应受限的问题
肝细胞癌是全球常见的恶性肿瘤之一，在日本每年约有 3.5 万名新确诊患者，死亡人数约 2.3 万。近年来，分子靶向药物与免疫检查点抑制剂已成为晚期肝癌的重要治疗选项，但临床疗效差异明显，仅约三成患者可从免疫治疗中获得明确获益。
研究人员指出，其中一部分高恶性度肝癌会形成特殊的肿瘤血管结构，使免疫细胞难以进入肿瘤组织，从而削弱免疫检查点抑制剂的治疗效果。
免疫抑制型肿瘤的结构特征
由田中真二教授领导的研究团队，整合分析了数百例肝癌患者的整体基因表达数据与单细胞分析结果。研究发现，高恶性度肝癌常伴随 p53 与 MYC 基因异常，并形成由血管内皮细胞包覆肿瘤细胞的结构，称为血管–肿瘤混合结构（MTM/VETC）。
这种结构会在肿瘤周围形成类似屏障的环境，显著减少 T 细胞等免疫细胞的肿瘤内浸润，被认为是免疫治疗反应不佳的重要原因之一。
联合免疫治疗与靶向药在动物实验中取得显著效果
针对上述免疫屏障问题，研究团队在小鼠肝癌模型中，联合使用以下两类药物进行验证：
血管生成抑制剂 Lenvatinib（联伐替尼）
免疫检查点抑制剂（抗 PD-1 抗体）
实验结果显示，单独使用任一药物时，对肿瘤生长的抑制效果有限；而在联合用药条件下，实验鼠的肿瘤体积出现显著缩小，部分模型中几乎完全消失。
研究人员认为，该联合策略可能一方面破坏肿瘤形成的血管屏障，另一方面恢复免疫系统对肿瘤的攻击能力，从而产生协同抗肿瘤效果。
个体化治疗与影像生物标记的潜在应用
研究团队指出，目前全球已有多项将免疫检查点抑制剂与靶向药联合应用于肝癌的临床试验，但多以整体患者群体为对象。若能针对具有 MTM/VETC 型免疫抑制特征的患者进行筛选，可能更有助于验证联合治疗的实际价值。
此外，研究人员还开发了利用 CT 影像分析肿瘤血管结构的方法，可较高精度地区分高恶性度肝癌。这类影像学指标未来有望作为生物标记，用于筛选适合接受联合免疫与靶向治疗的患者。
研究限制与未来方向
研究团队强调，本次成果主要基于动物实验，尚不能直接推论其在人体中的疗效与安全性。联合治疗在临床应用前，仍需通过前瞻性临床试验加以验证。
田中教授表示，研究目标在于让原本对免疫治疗不敏感的肿瘤，重新具备治疗反应性，未来若能成功转化，有望为肝癌及其他免疫抑制型恶性肿瘤的治疗提供新的思路。
参考资料与消息来源：
东京科学大学（2025年3月9日 发布）
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